杨尹默教授团队对胰腺癌细胞外基质调控机制的研究获重大进展

文章转载自：北京大学第一医院

胰腺癌恶性度极高的生物学行为与肿瘤细胞外基质具有相关性。7月，北大医院普通外科杨尹默教授、田孝东副教授团队与国家纳米科学中心聂广军、赵颖教授课题组在《Nano Today》（IF=18.962）杂志在线发表《Stroma-targeted nanoparticles that remodel stromal alignment to enhance drug delivery and improve the antitumor efficacy of Nab-paclitaxel in pancreatic ductal adenocarcinoma models》,针对肿瘤细胞外基质设计了靶向治疗体系并验证了其效果，展示出了这一干预策略在重塑肿瘤微环境、抗肿瘤生长方面的良好前景。

胰腺癌是恶性程度最高的消化道肿瘤，有“癌中之王”之称谓，其组织学特点表现为间质组织极为丰富，以胶原纤维为主的细胞外基质包绕在肿瘤细胞周围，既是保护肿瘤细胞维持其恶性表型的生物学屏障，也是导致常规化疗药物难以渗透进肿瘤组织的物理屏障，导致化疗及靶向药物在肿瘤组织内灌注和渗透不足，影响其抗肿瘤效果，加大药物剂量又可致严重毒副反应。此外，胰腺肿瘤细胞与其周围间质组织内的肿瘤相关成纤维细胞等尚具有交叉对话机制，共同组成免疫抑制状态的肿瘤微环境。既往胰腺癌临床与基础研究多针对肿瘤细胞展开，对其周围间质的认知与研究深度极为有限。

该研究认为，胰腺癌恶性度极高的生物学行为与肿瘤细胞外基质具有相关性。通过对胰腺癌周围间质的组织结构的形态学研究，提示与正常胰腺组织比较，肿瘤组织除表现为胶原纤维的含量显著增加外，还存在线性化排列的拓扑结构特点。

胰腺癌细胞外基质内线性化排列的胶原拓扑结构及治疗体系示意图

A.胰腺癌组织内胶原结构呈现线性化排列的特点，而癌旁组织则呈现非线性化排列；

B.酶响应性纳米药物LOXL2-DDR1@MLP在肿瘤组织间质内释放LOXL2小分子抑制剂及聚合物内核，减少胶原交联以改变基质拓扑结构，聚合物内核在肿瘤细胞内释放DDR1小分子抑制剂，通过抑制胶原受体DDR1胞内段激酶活性从而减少MMP1的表达，维持胶原含量稳定，从而提高药物在组织内的蓄积及抗瘤效果

基于胰腺癌特殊的胶原拓扑结构，杨尹默教授与聂广军教授课题组合作，通过设计基于肿瘤微环境响应性释放的纳米药物，联合递送LOXL2和DDR1小分子抑制剂，减少胶原纤维的交联以改变其线性化排列的结构，从而增加治疗药物的渗透性及局部浓度，进而提高治疗效果。

纳米药物重塑胰腺癌组织内细胞外基质的拓扑结构

（LOXL2-DDR1@MLP有效将小鼠原位胰腺癌模型中基质拓扑结构从线性化排列重塑为非线性化排列，孔隙率增加，增加组织间药物浓度，提高治疗效果）

体内外研究均表明，这种针对肿瘤细胞外基质的靶向治疗体系有助于重塑肿瘤微环境。该研究通过小鼠胰腺癌原位模型证实，该纳米体系能够有效干预基质的线性化排列，从而增加白蛋白紫杉醇（一种临床用于治疗胰腺癌的化疗药物）的抗肿瘤疗效，为胰腺癌的系统治疗提供了新的干预策略，具有良好的转化及应用前景。

长期以来，普通外科杨尹默教授、田孝东副教授与聂广军教授、赵颖教授密切合作，针对胰腺癌的发生和进展机制作了大量深入的基础和临床研究。2020年，双方在纳米药物及其转化医学领域顶级期刊“Nano Today”发表了针对非BRCA突变型胰腺癌治疗的相关成果，引起广泛关注。相隔2年，两团队在前期工作的基础上，再次发表了纳米药物对于重塑肿瘤微环境的研究成果，对于更新胰腺癌治疗理念、提出新的系统治疗策略有着积极的作用。

本次发表的论文成果基于前期三年余的系列工作，受到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目的资助，魏丹、程小育、杜冲、王亚洲、孙靖宜、李晨等研究生对项目工作的持续推进有重要贡献。